自2000年第一个ADC药物上市,到如今已经2021年。ADC药物从最开始的不温不火,再到如今的爆发期,“生物导弹”ADC药物也从第一代走向了第三代。在2000年的时候,美国食品药品监督管理局FDA批准了首个ADC药物——Gemtuzumab ozogamicin的上市,主要用于治疗急性髓性白血病患者。ADC药物( 抗体-药物偶联物)就是通过化学反应,把传统的小分子抗癌药物与重组单克隆抗体(mAb)分子通过连接分子(linker)结合,所形成的新分子。这些mAbs分子都能特异性识别肿瘤特异性抗原,所以ADC技术的主要目的就是赋予一些传统小分子抗癌药物主动靶向的功能。到2019年,第三代ADC药物DS-8201的问世,打开了HER2乳腺癌治疗的新格局。

针对HER2乳腺癌通常的的靶向治疗法有曲妥珠(Trastuzumab)、帕妥珠(Pertuzumab)、Kadcyla(T-DM1,ADC)等,但是在经历治疗过程后,患者会出现预后不佳,耐药性差等情况。为了改善这一情况,第三代ADC药物DS-8201被开发出来,并于2017年获得了FDA授予突破性疗法认定,用于已接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗并且在接受Kadcyla治疗后病情进展的HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者的资格;鉴于良好的临床数据表现,DS-8201于2019年获得了FDA所批准的生物制品许可申请,并授予其优先评审资格。

新一代ADC药物DS-8201优异表现不仅表现在该药物可精准打击癌细胞,不会对正常细胞进行错杀,有效的缓解化疗手段带来的副作用。同时其独特的设计思路,是发挥功能主要原因之一。由人源化抗Her2抗体trastuzumab(赫赛汀),偶联一个拓扑异构酶-I抑制剂喜树碱衍生物(DX-8951衍生物DXd),通过一种四肽(GGFG)linker与抗体缀合构建ADC。这种独特的设计,让DS-8201具备以下几个优点:更高的载药量:疗效更好的细胞毒药物DXd。此外,DXd具有较高的膜穿透性,因此释放后的DXd可以穿透至邻近细胞,再发挥杀伤效应。

也正是基于出色的设计,ADC药物DS-8201在其他癌症治疗领域也有不俗表现,比如胃癌、食道癌等,随着医学不断发展,相信会有更多的患者获得受益。

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